Science：癌症免疫疗法最初靶点——VISTA

虽然各部位需要强大的免疫细胞来对效感染，但免疫反应也必须掌控这种化学反应的强度，以免对生活品质民间组织带来伤及。在过去10年里，旧金山科学家Randolph Noelle博士整合团队早已推测了许多被免疫反应用来“激化”免疫细胞的大分子。不过，尽管这些被叫做“失掉官能均则会调控生物体”的大分子通常是有益的，并能通过调控T线粒体对自身效原的免疫细胞来受限制神经性的蓬勃发展，但它们也则会像“刹车”一样受限制免疫反应对癌线粒体的攻击。VISTA就是这类失掉官能均则会调控生物体中则会的一种, 在乳癌偏头痛中则会起着关键依赖性。

VISTA全叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在增殖的T淋巴线粒体上理解的失掉官能均则会调控生物体不同，VISTA是一种在naïve T淋巴线粒体上理解的抑制作用官能蛋白。无论如何早证据表明，敲除VISTA基因则会大大上调T线粒体介导的效免疫。

在1年初17日最新登载于Science月刊上的一项研究课题中则会，Noelle博士整合团队进一步调查了VISTA在维持naïve T线粒体噩梦和抗性上都的机能[1]。

研究课题推测，VISTA的基因纠正则会所致naïve T线粒体亚群的重新原产：噩梦（不举办活动）亚群显著减少，遗忘样触发T线粒体亚群上升。在缺乏固有VISTA理解的情况下，naïve T线粒体在微小表型和转录水容展现出有为则会对T线粒体蛋白和线粒体生物体刺激带来更强的拥护。VISTA基因纠正或用效原受阻VISTA则会所致效原特异官能T线粒体显著扩增以及抗性官能减小。不过，在炎症条件下，VISTA在效原特异官能T线粒体上的理解减小，其受限制 naïve T线粒体拥护的战斗能力则会变成。研究课题者们认为，这些推测表明，VISTA是naïve T线粒体一个多样的失掉官能均则会蛋白。

Noelle博士表示，VISTA不太可能是调控乳癌和神经性官能疾病中则会免疫细胞一个有价值的抗病毒。就像其它失掉官能均则会调控生物体一样，在乳癌中则会受阻VISTA则则会增强宿主带来效特异官能免疫细胞的战斗能力。

事实上，迄今，早靶向VISTA的药物进入临床研究课题收尾，如CA-170。

CA-170是一款选择官能靶向PD-L1和VISTA的口服小大分子双重拮效剂。根据其整合商之一Curis官网讲解，VISTA与PD-L1具相似的骨架，两者都是T线粒体机能的必要抑制作用生物体。无论如何早生物研究课题表明，PD-1/PD-L1基本粒子以及VISTA的牵头受阻可改善某些建模中则会的效化学反应[2]。临床年前数据资料显示，CA-170在多种建模中则会展现出有出有了相近PD-1或VISTA效原的效依赖性，且毒理学研究课题证明其是安全的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并进行一项IIb/III期随机研究课题，在大约240举例非上皮细胞非小线粒体呼吸系统癌(nsNSCLC)病患中则会评估CA-170牵头放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170病人多种类型（最主要nsNSCLC）病患的IIa期“盘子研究课题”的临床数据资料。研究课题得出有结论，与各种PD -1/PD-L1效原比起，CA-170在nsNSCLC病患中则会显示出有了不错的兼容官能和必要官能。数据资料支持CA-170有不太可能成为nsNSCLC的病人选择。

除了小大分子CA-170，Curis还在年初内1年初从ImmuNext新公司得到了整合和市场化用于乳癌病人的VISTA效原的独家世界权利，最主要ImmuNext的领先化合物CI-8993（无论如何为JNJ-61610588）——一款处于临床收尾的VISTA单效。

CI-8993以前由ImmuNext和Janssen合作整合。2016年，Janssen关机了CI-8993的临床研究课题，在Ia期试验则会评估其病人晚期实体瘤的兼容官能、药代动力学和药效学。研究课题招募了12举例病患，其中则会1举例病患出有现了与线粒体生物体被囚综合征之外的剂量受限制副依赖性。后来，Janssen选择结束研究课题，ImmuNext重新得到了对CI-8993的掌控权。根据最新的协议，Curis计划书在2020年重新关机CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3年初由Noelle博士整合团队推测。登载于Journal of Experimental Medicine月刊上的研究成果说明了，VISTA是失掉调控T线粒体化学反应的一种新型免疫调控大分子，不太可能在神经性的蓬勃发展以及乳癌免疫监视中则会发挥着依赖性[3]。年初7年初，耶鲁大学展厅容副教授整合团队在The Journal of Immunology月刊上登载的一项研究课题称，他们推测了PD-1H（后来被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在血清多种民间组织（最主要肝脏、心脏、大脑、呼吸系统、肌肉、肾脏、睾丸等）中则会以及造血线粒体表面广泛理解[4]。

在此期间，年末有与VISTA（PD-1H）之外的研究课题登载。两三年年前，思坦维在整合PD-1效原的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控大分子，并关机之外效原的共同完成。然而，由于无论如何一直仍未认定出有VISTA（PD-1H）的配体或蛋白，针对该抗病毒的药物共同完成工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们报导了一些之外进展。举例如，2018年9年初，来自RCoD Systems新公司的研究课题职员率先报导了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制作用生命体T线粒体机能[5]。而2019年10年初，来自BMS的整合团队在一篇Nature研究成果中则会说明了，VISTA（PD-1H）在酸官能pH条件下（如微环境中则会一样）选择官能地参与和抑制作用T线粒体，而VISTA胞外域破碎的多个谷氨酸(histidine)残基介导其与孔洞和共抑制作用蛋白（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素磷脂配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究课题还猜测，在酸官能环境下选择官能受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1基本粒子的效原足以在体内完胜VISTA介导的偏头痛[6]。

除了这些推测，展厅容副教授及其合作者年初内1年初在PNAS月刊上登载了一项举足轻重成果，说明了了生命体VISTA(PD-1H)胞外域物理性质（精度1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征骨架对其机能的贡献，这些推测对以后的药物共同完成具举足轻重指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样颇受欢迎，但VISTA（PD-1H）无论如何则会更为受关注，且是一个那时候的抗病毒。年前期研究课题显示，靶向VISTA（PD-1H）的效原结合位点不同则则会带来完全意味著的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）抑制作用免疫细胞，另一种是抑制作用VISTA（PD-1H）触发免疫细胞。对VISTA（PD-1H）配体或蛋白的认识更为清晰将有利于不足之处的药物共同完成。确实该抗病毒最终能不可成药，要取决于能否挑选出有出有“合适的效原”。尽管迄今这一领域还有很多仍未知，但由于VISTA（PD-1H）效原既有病人神经性官能疾病的潜力（必要：展厅容副教授整合团队2019年12年初登载在Science Translational Medicine上的一篇研究课题推测，给性疾病建模血清注射PD-1H不快官能效原后，血清不仅患病时间延迟，皮肤疾病也此后激化[8]），也必要的希望，因此，是一个值得继续探讨和跟进的抗病毒。

之外研究成果：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

请注意：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（是从：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（是从：Science）

3# 涎腺腺样囊官能癌中则会cyclin+D1、p27、Ki67理解的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（是从：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（是从：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（是从：ImmuNext）

7# 展厅容整合团队连发两文报导PD-1H偏头痛通路在神经性病中则会的依赖性