综述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒之中作用

静脉尴尬芝转换底可作(ACE) 2是羧甘氨酸ACE的共同点可作，羧甘氨酸聚合静脉尴尬芝II，这是肾芝-静脉尴尬芝系统都会(RAS)的主要活功能性底可作。在2000年克隆ACE2之后，迄今为止不太可能描述了三种主要的ACE2系统。

首先，ACE2不太可能带入RAS的一个强而有力负缓冲特异性，可恒定ACE的多种系统。通过核酸静脉尴尬芝II，ACE2在心静脉系统都会和许多其他肝脏里面推测借助于受保护起到。

第二种ACE2被氘对为招致SARS病原也是此次2019一新病原的恩本甲基化，而在SARS里面，ACE2的调低在免疫缺陷后比较严重肾脑借助于血的中风必要里面起着极为重要起到，关于一新病原经由ACE2的深入研究文献却说前述链接。

第三，ACE2及其共同点可作Collectrin才可与海上运输肽紧密结合，并在消化道和大肠道对的吸收里面充分发挥极为重要起到。

1.解说

肾芝-静脉尴尬芝系统都会(RAS)在维持血压二阶以及哺乳动可作母体体液和盐恒定总体起着更为重要起到。RAS的诱发触发与心静脉和消化道营养不良如腹水、心肌梗死和心肌梗塞的中风必要有关。肾芝作为肽底可作，可切借助于静脉尴尬芝原造成了静脉尴尬芝I。静脉尴尬芝转换底可作(ACE)是切借助于静脉尴尬芝I造成了静脉尴尬芝II的更为重要肽底可作，静脉尴尬芝II（Ang II）是RAS的更为重要缓冲特异性，并可通过两个G肽酪氨酸甲基化，静脉尴尬芝II甲基化1同型甲基化(AT1R)和静脉尴尬芝II甲基化2同型甲基化(AT2R)充分发挥分子生可作学系统。尽管存在其他Ang II聚合底可作(如组织肽底可作和糜肽底可作)，但通常认为ACE是缓冲RAS里面Ang II造成了的更为重要底可作，也或许是唯一有效的底可作。

2000年，找到了ACE的同系可作静脉尴尬芝转换底可作2（ACE2）。随后的结论同义借助于，ACE2通过将Ang II副产可作为静脉尴尬芝1–7，对触发的肾芝-静脉尴尬芝系统都会进行时负缓冲。一些深入研究默许静脉尴尬芝1–7的反缓冲起到，这四人到是通过增大多天内AT1甲基化内源功能性的起到，特别是在静脉收缩和肝人体内总体。因此，静脉尴尬芝1–7由于其在心静脉系统都会里面的有益起到，是RAS系统都会的更为重要组合成部分。除了很强造成了静脉尴尬芝-(1–7)能力之以外，ACE2是一种多系统底可作，其有益效果还或许是其起到于其他静脉活功能性底可作的能力的结果。

随后，ACE2作为甘氨酸之以外的起到逐渐得到了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被氘对为传染病（SARS）病原病原的一种必须甲基化，但也是抵抗传染病致死功能性肾脑借助于血的一种受保护功能性分子都会。奇怪的是，ACE2的传染病病原甲基化系统与其对Ang II副产可作的还原活功能性在必要上并无关联，而ACE2内源功能性的Ang II副产可作对于肾受保护免于传染病同型肾炎中风必要的受到影响基本上上很极为重要。换句话说，SARS选择了很强作为肾受保护起到的ACE2作为甲基化，让针对ACE2的核酸以外科手术（也就是上一次的推论）进退两难。

此以外，ACE2及其共同点可作Collectrin已被氘对为上皮肝细胞颗粒表达借助于来里面功能性海上运输肽所须的必须分子都会。Collectrin也或许在家兔β肝细胞家兔芝分泌和/或家兔肝细胞生长里面充分发挥起到。

2.ACE远亲分子都会

ACE在此之后在1956年被分离借助于来时被称为“腹水再生底可作（hypertensin-converting enzyme）”。生命体ACE遗传可作质位处17号等位基因上，编码一种180kDa肽，很强两个共同点亚恩。每个亚恩都有一个活跃的镁紧密结合恩序，His-Glu-X-X-His(HEXH恩序)，这种恩序存在于许底可作里面。ACE是一种I同型跨内层糖肽，通过单个羧酸前端跨内层区锚实有在质内层上。在生命体里面，不太可能描述两种不同的ACE同工底可作，一种是在肾内皮颗粒和肾、大肠、睾丸和脉络丛的用者状缘内层上找到的丰富的体肝细胞形式，另一种是只能在睾丸里面找到的ACE；还有形式。这两种ACE变异都是内层包肽，在肝细胞颗粒，它们作为以外切底可作分解循环底可作。ACE可以从肝细胞颗粒乙烯，从而充当可溶功能性底可作。然而，可溶功能性ACE的分子生可作学本质仍不确实。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的反之亦然形态

每种肽都是类似于路径底可作的I同型整合肽，用黄色说明，而跨内层亚恩则用紫色说明。镁紧密结合恩序（HEMGH）在ACE里面每一次两次，在ACE2里面每一次一次，并且位处粉红色框说明的共同点区反之亦然内。ACE2和Collectrin之间的共同点区反之亦然以紫色说明。天内字同义的是每种生命体肽质里面的天内。

ACE2由805个组合成，是很强单一胞以外还原亚恩的I同型跨内层糖肽。生命体ACE2遗传可作质不太可能被克隆并被实有位到X等位基因上。像ACE一样，ACE2有两个亚恩:氨恩前端还原亚恩和羧酸前端亚恩。还原亚恩有一个活功能性启动子--镁金属甘氨酸亚恩--并且与ACE的氨恩亚恩推测借助于41.8%的天内列一致功能性。ACE2的羧酸前端亚恩与Collectrin有48%的天内列一致功能性，Collectrin是一种非还原肽，最近被显然在消化道的日后吸收、发挥作用β肝人体内，以及或许家兔芝胞吐等总体很强更为重要起到。

3.ACE2系统

现代深入研究观察到ACE2主要在心脏、消化道和睾丸里面实有位，在其他多种组织里面低准确度表达借助于来，尤其是结大肠和肾，而不久的深入研究也同义借助于ACE2在肝脏和大肠等其他肝脏里面也很强极为重要起到。在心脏里面，ACE2在内皮肝细胞和心肌肝细胞里面表达借助于来。在消化道里面，ACE2栖息于于管状上皮肝细胞的管腔颗粒；在睾丸里面，表达借助于来于睾丸间质肝细胞。ACE2通常实有位处上皮肝细胞的腔面，这与ACE相反，ACE似乎均匀栖息于在发散肝细胞的顶内层和恩底以外侧内层之间。而当SARS病原通过表达借助于来ACE2的肝细胞腔面进行时病原时，其病原效力更高10倍。

3.1 ACE2的甘氨酸系统

ACE和ACE2都属于金属肽底可作的M2远亲，其活功能性启动子反之亦然暴露于肝细胞以外颗粒，促进循环底可作的新陈代谢。ACE和ACE2都通过利用镁还原反应，镁与活功能性启动子内保守的组氨酸阴离子，促进水分子都会对底可作羰恩键的亲氘攻击，形成非配位紧密结合的。除了两个组氨酸(位处HEXXH恩序内)，还有一个谷氨酸残恩策划镁离子的阴离子，位处ACE和ACE2里面HEXXH恩序的23个的前端。与依赖功能性剂(MLN4760)紧密结合的ACE2相比，天然ACE2的形态天内据分析揭示了一个大的“铰链弯曲”社会活动，其里面甘氨酸亚恩的还原亚亚恩I和II充分发挥借助于从开放到填满的转变。这种社会活动是由依赖功能性剂的紧密结合招致的，并为还原日后度实有位更为重要残恩。

左图2. ACE2在肾芝-静脉尴尬芝系统都会里面的起到示意左图

静脉尴尬芝I（Ang I； DRVYIHPFHL）充当ACE（一种二底可作恩羧甘氨酸）的底可作，并被再生为静脉尴尬芝II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活功能性底可作。 ACE2还原并灭活静脉尴尬芝II，并造成了静脉扩张底可作静脉尴尬芝1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该底可作与Mas甲基化紧密结合和/或副产可作为非活功能性底可作。 红色箭头同义示ACE乙烯启动子； 蓝色箭头推测ACE2乙烯启动子。应当同义借助于，ACE2是一种非甲基化肽底可作，可以乙烯多种其他底可作，例如Apelin。

尽管有相像之处，ACE和ACE2的系统不同；ACE从其底可作(二底可作恩甘氨酸，DPP)里面特赦一个锂端二底可作，而ACE2则切借助于一个(单羧甘氨酸)。ACE2还原可在加氧底可作和疏水或碱功能性锂前端残恩之间须要分解的底可作的底可作。当AngI由ACE除去强效静脉收缩剂AngII时，ACE2可乙烯Ang I，造成了推测为无活功能性的静脉尴尬芝1-9底可作，然后可以通过ACE或其他甘氨酸再生为静脉扩张底可作Ang1-7。另以外，ACE2可必要新陈代谢Ang II造成了静脉尴尬芝1–7，其稳定性高于将Ang I再生为静脉尴尬芝1–9。ACE2晶体形态的分辨率推测，这些底可作甲基化差异是由于生可作合成-273与底可作的锂前端形成盐桥（Salt-bridger），引致ACE2里面紧密结合囊较小，而在ACE里面，该残恩被较小的谷氨N-胺残恩取代。虽然有已知的形成Ang 1-7的底可作，例如奈普利林(neprilysin)、脯氨N-内甘氨酸24.26和thimet寡甘氨酸，但ACE2的氘对全都面功能性默许了Ang 1-7的分子生可作学本质。这种底可作已被显然与G肽酪氨酸甲基化Mas相互起到，内源功能性其静脉受保护起到。ACE2还起到于底可作Apelin-13和Apelin-36的锂前端，并在体以外以高还原稳定性从其里面切借助于借助于。Apelin合成首先为77个前激芝，后加工成36个底可作的apelin-36；全都面功能性肽分解切借助于造成了Apelin-13。Apelin-13系统都会给药促进啮齿类动可作和小鼠低血压。奇怪的是，Apelin-13 (F13A)的锂前端残恩的省略失去了其降压起到，并全都面功能性合成酶野生同型Apelin-13的起到，推测ACE2在Apelin底可作新陈代谢里面很强起到。

ACE分解Ang I须要金属离子策划。都只，ACE2活功能性也受金属离子的缓冲。然而，金属离子存在可上升ACE2对Ang I的分解，但依赖功能性了AngII的乙烯。有人提借助于氯化可作紧密结合都会招致活功能性启动子构象的细微巨大变化，这种巨大变化都会促进或致使底可作紧密结合。金属离子上升至超过100兆摩尔，虽然仍东南面人血里面病理pH，但已可上升ACE2对Ang I的切借助于，减少了ACE2对AngII的切借助于，。这将很强上升静脉收缩功能性的Ang II在消化道里面角化pH的起到，此部位静脉收缩功能性的Ang II和ACE2都有高准确度的表达借助于来，且肝细胞以外金属离子准确度波动相当大。

3.2 .ACE2还原活功能性的依赖功能性剂和活化剂

各种ACE依赖功能性剂，如卡托普利和赖诺普利不受到影响ACE2的活功能性，而ACE2活功能性可被二底可作Pro-Phe依赖功能性，并且据此不太可能开发了特实有的ACE2依赖功能性剂，例如底可作小分子DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧酸-2-[3- (3，5-二氯苄恩)-3H-磺酸4-恩]-逆转录病原恩]-4-苯恩苯甲酸)。MLN 4760是第一个恩于Ang I的锂端二底可作(His-Leu)合理设计的ACE2依赖功能性剂，很强较高的效价(Ki=0.44 nM)和甲基化。ACE2对ACE的反缓冲轴促成深入研究其他部门考虑ACE2对动可作模同型心静脉营养不良的或许受到影响。通过遗传可作质以外科手术或重组肽进行时ACE2以外科手术确实改善了腹水、动脉粥样硬化和消化道营养不良。恩于静电构象的药可作筛选确实有了两种ACE2触发剂化合可作(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，才可里面度增强ACE2活功能性。然而，尚不确实这些化合可作的甲基化。

3.3 ACE2的甘氨酸非依赖功能性系统

尽管ACE2作为甘氨酸还原Ang II乙烯，但最近的深入研究同义借助于ACE2的跨内层区也很强分子生可作学系统。2003年，传染病疫情打击到21世纪，ACE2被氘对为致病病原体传染病病原的系统甲基化。表达借助于来ACE2非还原活功能性以外源的肝细胞基本上上而无须传染病免疫缺陷，这同义借助于ACE2的甘氨酸起到对于传染病病原转到消化道肝细胞不是必须的。与分子生可作学结果相一致，形态天内据得借助于结论，传染病病原Spike肽接触ACE2还原亚恩的亚亚恩I的顶端，但不受到影响亚亚恩II，也不填满甘氨酸活功能性启动子。当传染病同型肾炎病原与ACE2通往时，ACE2的以外亚恩被乙烯，而跨内层亚恩被内在化，使病原颗粒-消化道肝细胞全都面功能性融为一体。因此，尽管详细的必要仍不确实，但ACE2的跨内层区与传染病病原-甲基化复合可作在传染病病原病原里面从肝细胞内层到肝细胞氘的海上运输有关。

左图3. ACE2的翻译后省略； 有意识和折断

SARS病原（SARS-CoV）以Clathrin肽依赖功能性方式与ACE2紧密结合并内在化，以使其转到肝细胞。 内层融为一体是通过肽底可作（例如胰肽底可作或furin肽底可作）Spike内源功能性触发，病原RNA被特赦到肝细胞氘里面，从而引发SARS病原。 跨内层肽底可作（ADAM17）切借助于ACE2的肝细胞以外近内层区反之亦然，将还原活功能性的胞以外反之亦然特赦到肝细胞以外生存环境里面。 尚不确实这种ACE2乙烯到底最大限度SARS中风。

左图4. ACE2与B0AT1海上运输肽的相互起到

ACE2与B0AT1海上运输肽（SLC6A19）相互起到，这是大肠道上皮肝细胞里面该海上运输肽的发散颗粒表达借助于来所必须的。 尚不确实ACE2的切借助于到底最大限度为B0AT1共享里面功能性。

啮齿类动可作消化道分离的Collectrin遗传可作质在日后生得来管里面的表达借助于来天内据分析。Collectrin与ACE2的锂前端有47.8%的同一功能性；然而，与ACE2不同，Collectrin缺乏活功能性羧甘氨酸还原亚恩（左图1）。初次报告记录了Collectrin实有位在可天内管上皮肝细胞的肝细胞氘里面，但全都面功能性的深入研究同义借助于Collectrin主要实有位在近端管状上皮肝细胞的用者状缘(管腔侧)。通过对小鼠的遗传可作质实有位深入研究，偶然找到Collectrin是里面功能性海上运输肽的极为重要缓冲特异性。Collectrin敲除小鼠的唾液里面借助于现过量的里面功能性(酪氨酸和色氨酸)。异种深入研究同义借助于，Collectrin与B0AT1里面功能性海上运输肽紧密结合，并对这些海上运输肽在肾近端毛细血管日后吸收所须的肝细胞颗粒的错误表达借助于来起更为重要起到。尽管形态相像，ACE2并不与消化道里面的海上运输肽紧密结合，而是与大肠道里面的海上运输肽紧密结合，在大肠道里面ACE2高度表达借助于来，被吸收。而ACE2的这一系统与其甘氨酸活功能性无关，其甘氨酸活功能性不是与海上运输肽筛选所必须。

左图1.ACE，ACE2和Collectrin的反之亦然形态

每种肽都是类似于路径底可作的I同型整合肽，用黄色说明，而跨内层亚恩则用紫色说明。镁紧密结合恩序（HEMGH）在ACE里面每一次两次，在ACE2里面每一次一次，并且位处粉红色框说明的共同点区反之亦然内。ACE2和Collectrin之间的共同点区反之亦然以紫色说明。天内字同义的是每种生命体肽质里面的天内。

4.ACE2表达借助于来的缓冲

4.1 .ACE2的特异性内源功能性

ACE2在此之后是使用生命体脑借助于血功能性心室的cDNA文库克隆的，而ACE2 mRNA准确度的表达借助于来则根据病理和病理条件而动态巨大变化。现在日渐多的结论同义借助于，ACE依赖功能性剂或AT1甲基化阻滞剂对RAS的依赖功能性起到都会上调ACE2mRNA的表达借助于来。依赖功能性盐皮质激芝（或醛固酮）或许通过依赖功能性氧化应激而上升了巨噬肝细胞里面的ACE2 mRNA。包括Ang II、肝内源功能性和NF-κB在内的炎症路径或许都会依赖功能性ACE2特异性。干扰芝-γ和白肝细胞介芝-4调低上皮肝细胞里面ACE2遗传可作质的表达借助于来。因此，炎症路径，包括Ang II、肝内源功能性和氘特异性κB，均或许依赖功能性ACE2特异性。

Ace2敲除小鼠心脏肺部诱导遗传可作质的上调。组织角化肺部上升了人和啮齿类动可作心肌梗死里面ACE2的表达借助于来但在啮齿类动可作模同型深入研究里面，没有观察到心肌梗死里面ACE2遗传可作质准确度的巨大变化。ACE2过度表达借助于来依赖功能性心脏成纤维肝细胞肺部诱导的内皮细胞聚合。在肺部的肾平滑肌肝细胞里面，肺部现代的ACE2遗传可作质准确度升高，HIF（肺部诱导特异性）-1α吸取后的后期增大至接近恩线准确度。因此，低氧条件下ACE2表达借助于来的内源功能性基本上上容易明确，或许是生存环境或肝细胞/肝脏依赖功能性的。全都异构体维甲酸也推测借助于能更高自发功能性腹水啮齿类动可作的ACE2遗传可作质准确度。肝肝细胞氘特异性1β (HNF-1β，TCF2)学遗传功能性的都应该基本上上了解，是一种组织甲基化特异性特异性，其在生命体里面的突变或许都会引致肾囊肿、性器官畸形、发挥作用走下坡和MODY5。在肝细胞系里面，ACE2被氘对为HNF-1β的必要靶遗传可作质，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β紧密结合启动子。ACE2共同点可作Collectrin位处靠近X等位基因上的ACE2启动子，也是HNF-1特异性特异性的靶遗传可作质，包括发挥作用β肝细胞里面的HNF-1α和肾上皮肝细胞里面的HNF-1β。因此，我们可以推测ACE2和Collectrin遗传可作质的表达借助于来是由HNF-1特异性特异性相互配合缓冲的。

4.2 .ACE2折断和有意识

ACE2被氘对为传染病病原甲基化，据报道，ACE2作为完整分子都会和/或其跨内层区在病原时与传染病病原以外壳四人被有意识，此内吞起到对免疫缺陷至关极为重要。即使重组SARS颗粒配体 Spike肽与ACE2相互起到时，有意识也能遭遇。不太可能有人提借助于两种唯一可，即Clathrin肽依赖功能性和非依赖功能性传染病同型肾炎病原转到靶肝细胞唯一可。然而，ACE2肝细胞氘尾的起到是有争议的；例如在另一项深入研究里面，ACE2肝细胞氘尾的缺陷并不受到影响传染病同型肾炎-CoV的转到，但它都会消散这一过程。与ACE相像，ACE2可受到近内层乙烯事件(折断)的受到影响，特赦还原活功能性胞以外亚恩。佛波酯、离子霉芝、内毒芝、白肝细胞介芝-1β或溃疡特异性α可刺激该过程。折断是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，溃疡特异性-α再生底可作；左图3)内源功能性，ADAM17-敲除肝细胞里面，ACE2折断减少。此以外，钙调肽紧密结合启动子在ACE2的胞质尾部被氘对，钙调肽的依赖功能性上升ACE2胞以外亚恩向培养上清液的特赦（折断）。尽管因为循环ACE2和残留的胞内亚恩的起到尚未确实有，因为ACE2胞以外亚恩折断的病理起到基本上上容易确实有，但折断似乎与传染病同型肾炎-CoV肝细胞的转到和复制有关，并且ADAM17依赖功能性剂可在体以外依赖功能性传染病同型肾炎-CoV的复制。

参考文献：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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